Controlul calității genetice

Știm multe despre celulă, dar suntem departe de a ști totul. Încă nu i-am pătruns toate tainele, pentru a putea înțelege cum funcționează acel mic univers din care suntem confecționați și din care posedăm 10¹³ unități. Zece mii de miliarde de microcosmosuri care conlucrează pentru perfecta funcționare a celei mai evoluate forme de viață de pe planetă. Celula umană pare să imite în miniatură complexitatea organismului uman, despre care știm și mai puține. Aproape zilnic ni se dezvăluie lucruri noi despre acea unitate elementară în care se ascunde codul genetic purtător al misterului facerii. Fiecare celulă are – teoretic – același cod genetic, același ADN, de citit însă, citește fiecare din Cartea Vieții doar paginile care-i sunt dedicate și permise. Pe toată perioada existenței, lectura celulei și tot ce face îi sunt supravegheate îndeaproape și controlate, astfel încât totul să decurgă ireproșabil. Cu un minimum de greșeli de citire, copiere, traducere și înțelegere a textului. Fiindcă greșelile o pot costa viața și pot afecta sănătatea organismului a cărui parte integrantă este.

Dar cine stă să controleze fiecare celulă și activitățile aceleia, ce pagini accesează ea și ce nu? Se știe că o singură celulă este capabilă să producă mai bine de 1.500 de tipuri de proteine, ba mai mult: cantitatea și structura acelor proteine diferă de la o celulă la alta. E de neconceput ce s-ar putea întâmpla dacă, de pildă, neuronii s-ar apuca de fabricat „din greșeală” enzime digestive, ori proteine necesare fibrelor musculare! Dacă fiecare tip de celulă adăpostește în nucleul ei întreaga carte a vieții – ADN-ul –, cum se face că nu greșește pagina și nu trece la testarea de rețete străine și nepermise? Ei bine, fiecare moleculă de proteină din acea fabrică specializată care este celula intră pe linia de producție doar atunci când se activează un anumit comutator. Și tot astfel își sistează producția. Iar comutatorul se află sub comanda unui controlor de calitate care veghează ca totul să funcționeze impecabil. Acel controlor poartă numele micro-ARN (miARN). (A nu se confunda cu ARN-ul mesager – ARNm –, al cărui nume a fost vehiculat destul de des în ultimii ani în legătură cu noile vaccinuri!)

MiARN-ul este un fragment de ARN extrem de scurt care deține un cu totul alt cod decât acela utilizat la fabricarea de proteine. ARNm deține rețeta după care se prepară o proteină oarecare, miARN-ul deține butonul cu ajutorul căruia declanșează sau blochează cititul unei gene și sinteza unei proteine utile sau, dimpotrivă, nocive. Primul se străduiește să execute o comandă, transportând rețete de la proiectant la fabricant, al doilea se află cu ochii pe acea rețetă și pe tabloul de comandă, permanent preocupat ca „mai întâi de toate să nu existe daune”. Așadar, Primum non nocere este deviza miARN-ului. Cum de „știe” el ce-i este permis celulei și ce nu, cât și cum trebuie produs? Asta rămâne deocamdată un mister pentru noi, oamenii. Mai ales că se cer luate în considerare și schimbările perpetue din organism, ca și din mediul înconjurător, la care se cer adaptări pe măsură. Și dacă cumva miARN-urile se defectează, atunci la ce trebuie să ne așteptăm? La cancere, la boli de metabolism, cardiovasculare ori la distrofii musculare, sunt de părere experții.

Și fiindcă nu știm exact ce știe acel controlor de calitate, recurgem adeseori la ipoteze. La mult prea multe, din păcate, și care mai mult ne îngreunează misiunea de aflare a adevărului decât să o faciliteze, după cum aflăm din practică și din numeroasele publicații de specialitate. Una dintre acele publicații a plecat de la descoperirea miARN-ului și ARNm-ului în laptele de vacă și a emis ipoteza – neverificată ulterior, dar care a fost vehiculată suficient de mult timp pentru a putea crea derută și incertitudini de tot felul – conform căreia laptele poate conduce la îmbolnăviri grave, inclusiv la cancer. (Ciudat e că producătorii noilor vaccinuri anti-Covid nu și-au pus aceeași problemă cu ARNm-ul injectat, ba chiar susțineau cu tărie că acela nu ar putea influența nicidecum funcțiile celulei! Nu și-au pus nici întrebarea cum de nu ne-a omorât pe toți laptele preț de șapte-opt milenii, de când îl consumăm!) Și, așa cum se întâmplă de obicei atunci când unul aruncă o piatră în baltă și alți zece… n-o mai pot scoate, au fost necesari ani de trudă și de investigații prin care să se studieze rolul și rostul acelui misterios miARN.

S-a dovedit că miARN-ul nu este specific oamenilor (avem în genom peste 1.500 de miARN-uri diferite, fiecare ocupându-se de reglarea producției câtorva sute de tipuri de proteine), ci și altor ființe vii ale căror celule dispun de nucleu, de la alge și ciuperci la plante și animale. Cu ce se ocupă el acolo? La plante reglează creșterea, înflorirea și adaptarea la mediu, la musculița de oțet reglează moartea celulară programată, în celulele umane se ocupă de diferențierea celulelor stem embrionare pluripotente și potențial nemuritoare în țesuturi specializate, de reglarea fină a expresiei genelor și de multe altele. Și tot ele par să fie, de asemenea, implicate în unele forme de cancer. Unii cercetători sunt de părere că, prin detectarea în sânge a unor tipuri de miARN poate fi prezis riscul de cancer colorectal, mai bine și mai puțin invaziv decât prin metodele convenționale (colonoscopia), cu mulți ani înainte de diagnostic. Într-un studiu recent, oamenii de știință de la Centrul German de Cercetare a Cancerului și de la Centrul Național pentru Boli Tumorale (NCT) Heidelberg au reușit să arate că profilul miARN-ului „este mai predictiv decât metodele de stratificare a riscurilor bazate pe genetică sau pe stilul de viață. Acest lucru ar putea ajuta la utilizarea screening-ului cancerului colorectal într-un mod mai țintit în viitor.” Acea amprentă micromoleculară a fost descoperită și în sângele persoanelor care au dezvoltat un cancer pulmonar sau de sân.

Se înțelege că aceiași cercetători și-au pus și problema împiedicării apariției maladiilor, tot prin intermediul și cu ajutorul miARN-ului. Dacă am ști cum funcționează acele molecule și care este rolul lor în patologia cancerului! Știm că acele mici fragmente de ARN pot să iasă din celule și să circule prin sânge și lichidele corpului (unde pot fi detectate și măsurate prin metode de laborator), facilitând comunicarea dintre celule. Știm și că ele reglează aproximativ două treimi din genele codificatoare de proteine și că acolo unde apare cancerul se constată și o modificare a concentrației miARN-ului în celulele respective, fie prea mare, fie prea mică. Nu știm însă cu exactitate dacă numărul mare de miARN-uri din celulă a condus la cancer sau dacă el se afla acolo în supranumerar tocmai pentru a-l combate. Sau s-ar putea să fie vorba – ca și la bacteriile bune și rele din intestin – de un dezechilibru apărut între miARN-ul care inhibă și acela care declanșează cancerul, având în vedere că la diverse forme de cancer s-au detectat ambele versiuni. Tot astfel stau lucrurile și cu metastazarea unor tumori.

Și dacă se detectează – din timp – un risc de a face o formă de cancer sau alta, cum i se poate împiedica apariția? Prin stilul de viață, prin nutriție, prin medicamente, prin intervenții chirurgicale precoce sau prin terapii genetice, folosindu-ne inclusiv de miARN? Fiindcă, doar a ști și a trăi cu spaima unui risc oarecare nu pare să contribuie la îmbunătățirea stării de sănătate, mai cu seamă a celei psihice, de care depinde și cea fizică. Să ne amintim de panica ce a condus multe femei la automutilare făcându-le să renunțe la ovare sau să recurgă la amputații de sân, doar în baza identificării unor gene care se puteau activa pe parcurs sau nu. Să nu uităm și să nu bagatelizăm nici rolul și rostul medicului intern al fiecăruia dintre noi, rolul sistemului imunitar în detectarea și înlăturarea din organism a celulelor degenerate și devenite periculoase. Supradiagnosticarea poate face tot atât de mult rău ca subdiagnosticarea. Personal sunt de părere că e nevoie de răbdare, studii și observații îndelungate până când putem trage o concluzie și, mai cu seamă, până când o să putem oferi pacienților o soluție viabilă și lipsită de pericole.

Și fiindcă am menționat acele celule embrionare capabile să se transforme în orice altă celulă, a căror imortalitate și pluripotență i-a fascinat atât pe cercetătorii care visau să le utilizeze multitalentul în medicina regenerativă, să facem un mic popas aici și să vedem ce anume se spera din partea acelor celule și ce-a mai rămas din acel vis frumos. Întrucât codul de etică interzice joaca pe celule embrionare umane, s-au luat drept înlocuitori pentru experimente celule stem adulte care însă nu dispun de pluripotență ci doar de unipotență, adică doar de capacitatea de a se transforma în celule adulte dintr-un țesut anume (să spunem piele). Au fost apoi modificate în laborator (manipulate genetic) și „ajutate” să devină pluripotente ca și cele embrionare, capabile deci să se transforme în orice tip de celulă și să repare și să regenereze orice țesut defect din organism, de la neuronii afectați de traumatisme ori de Parkinson, la celule cardiace distruse de infarct ori celule pancreatice producătoare de insulină pentru diabetici. O tentativă de a dărâma dogma seculară a biologiei celulare, care pretinde că nicio celulă specializată nu poate deveni altceva decât este deja.

După reprogramarea acelor celule adulte și transformarea lor în celule tinere, potențial nemuritoare, au continuat experimentele cu scopul de a da naștere multor altor tipuri de celule. Un fel de dat timpul înapoi prin reîntinerirea unor celule adulte și readucerea lor la stadiul embrionar, stadiu din care ele pot deveni… orice e nevoie. Revenirea la o vârstă la care orice e posibil (inclusiv înmulțirea necontrolată și dezvoltarea de tumori canceroase, dar asta e o altă poveste!). Și, pentru că experimentele in vitro (în afara corpului) nu păreau să decurgă la fel de bine ca în organism (in vivo), unora dintre cercetători le-a venit ideea tratării acelor celule întinerite cu miARN. S-a optat pentru un tip de miARN extras din embrionii de șoarece. Pe scurt, s-au constatat efecte miraculoase ale miARN-ului asupra celulelor stem, cărora le-a crescut puterea și viteza de diferențiere. Injectate la șoareci, au condus la de toate: la reparații de țesuturi distruse, la tumori multiple și la generarea de himere embrionare om-șoarece. Îmbucurător? Tulburător? Depinde din ce unghi sunt privite rezultatele și ce speranțe sunt puse în ce și din partea cui (a celor care nu mai au ce pierde, sau a celor care au mult de câștigat).

Odată cu detectarea miARN-ului în laptele de vacă (acum se știe că laptele mamiferelor conține cantități însemnate de miARN, mai ales colostrul!) s-a emis, cum spuneam, și ipoteza că acele particule sunt capabile să declanșeze diverse boli. Mulți au luat în calcul și reversul: posibilitatea influențării metabolismului și a sistemului imunitar pe cale alimentară. Cum ar fi să poți trata obezitatea sau diabetul cu alimente îmbogățite în miARN-ul potrivit? Speranțele au sporit, pe măsură ce s-a detectat miARN și în orez și alte alimente. Până când s-a demonstrat – pe șoareci – că miARN-ul alimentar e digerat și nu asimilat. Tubul digestiv îl descompune ca pe orice alt nutrient, punând astfel la dispoziția organismului material de construcție pentru edificiul propriu. (Poate că asta e și explicația prezenței miARN-ului în concentrație mare în laptele matern: pur și simplu din necesitatea de a facilita și accelera creșterea sugarului.) S-a dovedit că cel din laptele de vacă fie e distrus mai înainte prin fierbere, fie mai târziu de enzimele digestive. Oricum se pare că ceea ce mai rămâne după acele atacuri termo-enzimatice e mult prea puțin ca să poată fi încorporat și să intervină pe undeva, provocând schimbări esențiale.

Valabil pentru miARN-ul care circulă liber și neîmpachetat corespunzător, spun alte studii, care deschid perspectiva punerii în practică a unor idei „salvatoare” concretizate în hrana funcțională sau alimente-medicamente cu scopul de a modela diverse procese prin corp. Ar fi un potențial enorm de explorat. Se discută tot mai des despre ipoteza posibilei influențări de către miARN a florei intestinale, care, după cum bine știm, are multe de spus în privința sănătății noastre (și depinde de ce floră posedă fiecare). În plus, mai există și o cale injectabilă prin care cercetătorii intenționează să introducă în organism miARN-ul salvator și să trateze astfel cancere, boli cardiovasculare ori de metabolism.

Și totuși, oricât de fascinante și de promițătoare ar fi recentele descoperiri, oferind posibilitatea detectării unei maladii cu ani înainte de apariție (apariție care poate să rămână doar teoretică), nu trebuie să omitem esențialul din ecuație: faptul că o celulă din organism se află conectată cu alte câteva miliarde. Înainte de a interveni în comunicarea dintre celule ar trebui să înțelegem ce anume își transmit ele prin intermediul miARN-ului, care dintre mesaje sunt vitale și care distructive. A nu cunoaște modul prin care decurge acea comunicare și a te năpusti la vânarea unei posibile himere, și încă prin metode care nu și-au dovedit pe deplin eficacitatea și, mai ales, inofensivitatea, poate să ne coste un regres și dereglări majore în organism. Mai avem foarte multe de învățat de la celulă!