„Injecția pentru slăbit” – un potențial (in)epuizabil?

Pierderea în greutate e un efect-surpriză al medicamentului conceput să amelioreze simptomele bolii zahărului. Un efect secundar care face fericiți nu doar beneficiarii, ci și producătorii, care abia mai fac față comenzilor. Autoritățile britanice plănuiesc să ușureze supraponderalilor șomeri întoarcerea în câmpul muncii făcându-le cadou „injecția pentru slăbit”, deși actualmente nimeni nu știe cu exactitate dacă și cum poate fi întreruptă, cât timp durează ameliorarea și ce se întâmplă în organism pe parcursul administrării care ar putea dura… o viață. Până la aflarea răspunsurilor, se lucrează cu asiduitate la extinderea spectrului „terapeutic” tot mai promițător.

În căutarea de remedii tot mai eficiente pentru diabetul zaharat de tip 2 științele au acces o familie de hormoni cu influență semnificativă în derularea metabolismelor, cu precădere a metabolismului carbohidraților. În plus, hormonii influențează și senzația de foame și respectiv sațietate și contribuie la menținerea siluetei, ba chiar la scăderea în greutate. „Bonusul” pierderii în greutate ar fi fost rău primit în urmă cu o jumătate de secol, la vremea când lumea era precumpănitor subponderală. În contextul actual, însă, e mai mult decât binevenit. Nu e prima oară în medicină când se descoperă întâmplător efecte secundare îmbucurătoare din care pot decurge profituri colaterale considerabile. Nu e prima oară însă nici când analize la rece și mai aprofundate relevă că… nu există acțiune fără reacțiune și nici medicamente fără efecte colaterale mai puțin dorite – altminteri trebuie suspectate de lipsă de eficacitate. Să vedem ce potențial tăinuiau miraculoșii hormoni, ce dezvăluiri le-au reușit științelor și ce gratificații… industriilor care i-au copiat.

Mirosim nu numai cu nasul, ci și cu multe alte țesuturi în care sunt plasați receptori olfactivi: piele, ochi, creier, inimă, plămâni, ficat, splină, pancreas, rinichi, sânge, intestine, vezică urinară, prostată, testicule și mușchi. Acest lucru este valabil și pentru simțul gustativ. Pentru gustul dulce, de pildă, receptorii nu se găsesc doar pe limbă, ci și în tractul gastrointestinal, pancreas, creier, vezica urinară, oase sau țesut adipos. Cum „gustăm” cu acei detectori chimici nu e clarificat pe deplin, dar se pare că substanțele-mesager menționate mai sus joacă un rol important.

Acele substanțe-mesager se numesc incretine. Printre altele, incretinele impulsionează eliberarea de insulină din pancreas și contribuie astfel la scăderea zahărului din sânge (glicemia). Cel mai celebru dintre membrii familiei este GLP-1, un hormon intestinal care nu numai că stimulează secreția de insulină, dar inhibă și glucagonul (antagonistul insulinei). În paralel, reduce secreția de suc gastric, întârzie golirea stomacului și acționează pe receptorii din trunchiul cerebral, ceea ce semnalează sațietate și taie pofta de mâncare. GLP-1 mai are și alte efecte: blochează sinteza de novo a glucozei – adică din surse non-glucidice – în ficat, crește sensibilitatea la insulină a musculaturii, are efect protector pe neuroni și miocard, îmbunătățind memoria și fortificând mușchiul inimii, crește numărul de celule producătoare de insulină din pancreas, le încetinește degradarea și le întârzie apoptoza (moartea programată).

Toate aceste efecte sunt perturbate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Cineva trebuie să fi studiat cu atenție lista proprietăților acelor hormoni și să fi ajuns la concluzia că poate suplini corpului piesa lipsă/defectă a puzzle-ului. În loc să caute cauzele acestor tulburări și modalități de corectare, științele împreună cu industria farma au trecut la producerea și comercializarea de analogi (imitatori) de GLP-1. Numai că diabetul prezintă tulburări metabolice complexe și un tablou clinic extrem de eterogen. În plus, n-ar trebui încălcată regula ca, ori de câte ori se intervine în fiziologia umană (nu doar copiind-o, ci și aducându-i modificări), mai întâi să se analizeze cu atenție toate procesele implicate și să se ia în considerare orice posibilă dereglare. Referitor la imitatorii de incretine ar fi de reflectat la următoarele:

– GLP-1 este un hormon peptidic (proteic) natural cu efecte farmacologice ample. Este secretat în intestin ca reacție la ingestia de alimente (în special de glucide) și pregătește producția de insulină în pancreas pentru creșterea glicemiei. Are un timp de înjumătățire (T_1/2 ) – timpul în care o substanță e redusă la jumătate, fie prin descompunere enzimatică, fie prin eliminare din organism –  foarte scurt, de doar 2 minute. E descompus de enzime în câteva minute. Un astfel de medicament ar fi fost însă inutil, motiv pentru care i s-au adus modificări.

– Imitatorii de GLP-1 se deosebesc de substanța originală atât ca structură, cât mai ales ca T_1/2. Printre mulții reprezentanți se numără Semaglutida și Liraglutida. Mecanismul de acțiune al celor două substanțe e similar, dar intensitatea efectului e diferită. Știm deja că nicio substanță-mesager nu poate acționa dacă nu se potrivește perfect – ca o cheie în broască – cu receptorul celular destinat. Ambele molecule se cuplează de receptorii utilizați de GLP-1 localizați, printre altele, în pancreas, tractul gastrointestinal și creier (în special în trunchiul cerebral și hipotalamus).

– Imitatorii sunt injectați în corp și stimulează producția de insulină în pancreas ca răspuns la nivelul glicemiei. Li s-a modificat artificial formula chimică, astfel încât să li se împiedice descompunerea enzimatică, ceea ce le prelungește mult T_1/2. În cazul Liraglutidei T_1/2 măsoară circa 12 ore, iar în cel al Semaglutidei (care se cuplează și de albuminele din sânge)… aproximativ o săptămână. Oare ce se întâmplă cu receptorii stimulați aproape permanent și în număr mare atât în ​​creier, cât și în restul organismului, și ce rezultă din interacțiunile nenumăratelor molecule în celulă, inclusiv cu diversele medicamente administrate respectivei persoane? (Dovada indirectă ne-o oferă reacțiile adverse care-i determină pe mulți să renunțe la terapie, precum și studiile în desfășurare, prin care se caută molecule mai ușor suportabile.) Dacă natura ar fi considerat necesar, n-ar fi eliberat și ea astfel de molecule longevive?!

– Cunoștințele de fiziologie ne spun că secretul eficienței insulinei este tocmai secreția pulsatilă (la 3-6 minute) și că prezența continuă a insulinei în concentrație crescută ar conduce la receptor downregulation, adică celulele își reduc numărul de receptori, iar aceștia devin refractari la insulină și refuză să-i mai transmită semnalele. Ce-i drept, experții spun că stimularea celulelor beta din pancreas are loc doar atunci când nivelul glicemiei crește, dar acesta este adesea cazul unui diabet slab ajustat și al unui stil de viață nesănătos. Nu ar avea mai mult sens să abordăm cauza rezistenței la insulină, în loc să tratăm și să combatem simptomele, așa cum mult prea des o facem? Diabetul nu se reduce la nivelul glicemiei ori al insulinei, ci este o tulburare metabolică complexă ale cărei mecanisme nu le-am descifrat încă pe deplin. Nu toți pacienții se remarcă prin aceeași perturbare a mecanismului de acțiune al GLP-1.

– Nu cumva stimularea constantă a celulelor producătoare de insulină conduce la o și mai mare epuizare a pancreasului și la o și mai accentuată rezistență la insulină? Oarecum asta amintește de „trecerea pe insulină” la pacienții cu diabet de tip 2 care, în marea lor majoritate, prezintă rezistență la acel hormon. Ce rost are să tot biciuiești producția de insulină, în condițiile în care celulele au devenit imune și nu mai răspund la provocări?! Am experimentat deja asta cu leptina, un hormon prin intermediul căruia celulele adipoase semnalizează creierului sațietatea. Problema este însă că la supraponderali celulele nervoase au devenit impasibile la mesajul leptinei. Așa se face că ceea ce fusese copiat din cărțile de fiziologie și administrat apoi ca supliment alimentar ori injecție cu leptină nu numai că n-a avut efectul principal scontat, dar a condus și la multe reacții adverse.

– Imitatorii de GLP-1 inhibă și eliberarea glucagonului, opusul insulinei. Dar și acest hormon are un ciclu fiziologic, o secreție pulsatilă și un timp de înjumătățire scurt (5-6 minute). În condiții normale și la persoanele sănătoase, între cei doi antagoniști – insulina si glucagonul – există o relație bine definită. În orice caz, nu e recomandat ca glucagonul să fie întrerupt pe durate lungi, întrucât el are și alte funcții în organism în afară de punerea în circulație a glucozei când scade glicemia. Bunăoară, mobilizează grăsimile din depozite și le împiedică depunerea în celula hepatică.

În loc să se caute răspunsuri la întrebările de mai sus, actualmente se discută despre extinderea utilizării imitatorilor de GLP-1 în terapia altor maladii. Pe listă se află boli psihice și neurodegenerative – demența Alzheimer, boala Parkinson, scleroza multiplă –, dar și epilepsia, accidentul vascular cerebral, dependența de droguri și fenomenele de sevraj. Pot fi utili în combaterea inflamației și chiar a cancerului, se mai spune. Dar ce se întâmplă dacă toate aceste boli au puțin până la nimic de-a face cu mecanismul molecular suspectat? GLP-1 nu este singura moleculă cu acțiune neuroprotectivă, ci există o serie lungă de asemenea substanțe.

Hipocampul este regiunea creierului cu o plasticitate remarcabilă, locul unde neuronii încă se pot regenera (neurogeneză). Acești neuroni sunt responsabili, printre altele, de învățare și memorare, iar afectarea lor duce la o serie de disfuncții ale creierului (Alzheimer este una dintre ele). Tulburările depresive severe care apar adesea în combinație cu diabetul zaharat de tip 2 sunt corelate de experți cu o reducere a volumului hipocampului și se presupune că pot fi tratate cu ajutorul imitatorilor GLP-1. Un studiu recent efectuat pe șoareci, mai bine zis pe neuroni hipocampali de șoarece „stresați” prin cultivarea într-o soluție bogată în cortizon și zahăr, a remarcat o rată mai mică a apoptozei (moarte celulară programată) după 48 de ore de tratament cu analogi de GLP-1. Autorii studiului concluzionează că acest „leac miraculos” ar putea fi util și în tratamentul depresiei asociate diabetului. Efectul neuroprotector observat pe celulele nervoase animale după aplicarea unui „tratament de stres” timp de două zile nu spune, însă, mare lucru despre efectele pe termen lung asupra creierului uman. N-ar fi de preferat un scepticism sănătos unei intervenții pripite și posibil iremediabile?

În ciuda cercetărilor intense, încă nu știm exact ce declanșează depresia și cum se manifestă ea în creierul pacientului. Există numeroase ipoteze despre deficiențe sau excese de neurotransmițători și hormoni, sau despre predispoziția genetică – probleme pe care antidepresivele actuale nu le rezolvă întotdeauna, în ciuda faptului că au diverse mecanisme de acțiune. Să ne aflăm brusc în fața unui panaceu?! Se postulează că gândurile sau intențiile suicidale ar putea fi „vizualizate” în creier cu ajutorul RMN-ului funcțional care detectează conexiuni mai puține și mai slabe în și între anumite zone. Admițând că lucrurile arată diferit în creierul persoanelor cu și respectiv fără un astfel de risc: cum am putea pune în practică cunoștințele? Monitorizarea permanentă a modificărilor în fiecare creier și interpretarea corectă a acestora rămâne o provocare. Încă și mai dificilă va fi intervenția oportună și încununată de succes.

Alți experți au arătat modificări biochimice în hipocampul pacienților cu depresie severă, netratați cu antidepresive, și care au murit prin sinucidere. Studiile postmortem au arătat că nivelurile de cAMP (o moleculă care ajută la transmiterea semnalelor și pe care acționează și GLP-1) din cortex au fost reduse. Nu este însă singurul mecanism de acțiune al GLP-1, prin urmare, nu putem afirma că acela și nu altul ar fi motivul comportamentului pacienților. Oricum studiile in vivo nu au găsit nicio corelație între valorile cAMP-ului și severitatea simptomelor sau efectul antidepresivelor, ceea ce indică o puternică eterogenitate a depresiei.

Tot ce funcționează, de la aspirină la vaccinuri, are și efecte secundare. Unele se dovedesc a fi utile și binevenite, în timp ce altele impun o evaluare suplimentară a raportului riscuri/beneficii. Despre o parte din reacțiile adverse ale „injecției de slăbit” – de la greață, vărsături și alte tulburări gastrointestinale la incidente legate de anestezie – ne informează chiar producătorii. Sunt efecte care nu se regăsesc la hormonii naturali, sau nu în aceeași măsură. Altele fac obiectul numeroaselor studii, ale căror rezultate sunt destul de contradictorii. Unele raportează riscuri de pancreatită (inflamația pancreasului) de nouă ori mai mari, altele vorbesc despre un risc de patru ori mai mare de ileus (obstrucție intestinală) și gastropareză (paralizia stomacului). Și riscurile de cancer tiroidian și pancreatic sunt considerabile, conform unor studii (explicația ar putea fi tocmai stimularea proliferării celulelor și împiedicarea apoptozei). Alte studii pretind să nu fi detectat o corelație semnificativă cu cancerul.

Și îndulcitorii precum aspartamul, sucraloza și acesulfamul-K au fost analizați într-o serie de studii. Rezultatele n-ar putea fi mai divergente. În timp ce unele demonstrează sporirea secreției de GLP-1 natural, altele susțin opusul. De netăgăduit rămâne posibilitatea imixtiunii acestora în metabolism. (Să fie îndulcitorii unul dintre motivele perturbării secreției naturale de GLP-1 la diabetici?) De asemenea, s-a demonstrat că îndulcitorii pot duce la intoleranță la glucoză și – pe termen lung – la rezistență la insulină din cauza disbiozei (dezechilibrul florei intestinale). La persoanele sănătoase, consumul cronic de îndulcitori face să crească nivelul GLP-1 și să reducă sensibilitatea la insulină – o altă cale către diabet. Alte studii pretind să nu fi observat un astfel de efect.

O analiză din Suedia arată că terapia cu analogi de GLP-1 încetinește sau chiar împiedică progresia bolii ficatului gras către hepatită. (Așa-numita steatoză hepatică non-alcoolică este o tulburare metabolică asociată adesea cu obezitatea și diabetul de tip 2.) Dacă acesta este efectul injecției sau doar consecința faptului că pacienții mănâncă mai puțin rămâne neclar. Studiile sunt încă în desfășurare. În orice caz, injecția nu poate face minuni și nu poate ameliora și alte complicații, precum fibroza hepatică.

Având în vedere că medicamentele se află pe piață de ani buni, nu ar fi cazul ca toate acele efecte pozitive observate în experimentele pe celule și animale de laborator să fi fost observate până acum și la oameni – dacă ar fi existat? Așa cum „efectul secundar plăcut” asupra pierderii în greutate a fost observat întâmplător, ar fi putut frapa măcar unul din celelalte, să spunem îmbunătățirea dispoziției, dacă nu neapărat efectul euforizant. În loc de asta, există rapoarte despre creșterea ratei de gânduri și intenții suicidale.

În concluzie, există un număr infinit de studii în acest domeniu, cu o mare varietate de rezultate, ceea ce oglindește complexitatea fenomenului și faptul de necontestat că pacienții sunt diferiți. Cu atât mai multe întrebări se profilează când vine vorba de extinderea spectrului terapeutic al acestor medicamente. Să fie posibil ca o simplă moleculă să poată remedia numeroasele perturbări din atâtea sectoare? Înainte de a propulsa niște efecte colaterale în rolul principal ar trebui clarificate multe, inclusiv prețul exorbitant al medicamentelor ce se cer administrate à la longue. Nu cumva ameliorarea simptomelor ar putea amăgi pacienții învăluindu-i într-un fals sentiment de siguranță și ar putea duce la neglijarea altor măsuri mai importante dedicate adevăratelor cauze: alimentație sănătoasă, mișcare, schimbarea stilului de viață? (Ca să nu mai vorbim de combaterea altor vinovați, cum ar fi omniprezentele chimicale!) Ar costa infinit mai puțin și ar fi garantat lipsit de efecte secundare nedorite.