Plagiatorii naturii: Apărarea și contraatacul (IV)

Penicilina lui Fleming a inaugurat epoca de aur a antibioticelor, fiind capabilă la începuturi de adevărate miracole. Astăzi nu mai sunt multe bacterii care să-și fi păstrat frica de penicilină și, ce e și mai tragic, nici de multe alte antibiotice. Astăzi nu mai numărăm succesele, ci eșecurile terapeutice și decesele cauzate de rezistențele la antibiotice ale acelorași bacterii, care, între timp, au învățat câte ceva și știu cum să se apere, fiind se pare mai inteligente decât ne-am dovedit noi a fi în uzul medicamentelor minune.

Antibioticele, celebrele noastre arme miraculoase, au multe tăișuri. Și recul. Un recul care se dovedește a fi uneori mai puternic decât împușcătura propriu zisă. Ca un bumerang care nu se întoarce doar la destinație, ci și împotriva aruncătorului. Cum să se apere bacteriile de atacul antibioticelor, dacă nu prin dezvoltarea de rezistențe? Așa cum noi devenim imuni la tot felul de intruși sau incidente care ne amenință integritatea, și bacteriile învață să se apere prin… nepăsare sau chiar prin contraatac, dacă nu sunt lăsate în pace. Fleming ne-a avertizat, spunându-ne să le folosim cu cumpătare și într-o doză suficient de mare, altfel riscăm riposta microbilor. Între timp, am mai aflat și că e bine să le folosim mai cu seamă pe cele cu spectru îngust (adică, cu acțiune îndreptată pe cât posibil doar împotriva speciei pe care vrem s-o combatem) și pe o perioadă cât mai scurtă, pentru a nu selecta prea multe mutante rezistente printre bacterii.

Așadar, un bombardament bine țintit, de durată cât mai scurtă cu putință și cu un număr suficient de arme. (A nu se înțelege că nu trebuie respectate duratele minime prescrise și că terapia poate fi întreruptă după bunul plac! Sunt boli – precum tuberculoza – la care terapia durează săptămâni, luni sau chiar ani!) Că nu prea am procedat așa ne-o arată rezultatele. La scurt timp (cinci ani) de la introducerea penicilinei și-au făcut apariția și primele bacterii capabile să producă o enzimă numită penicilinază, care descompunea penicilina, inactivând-o. Astfel de rezistențe există, firește, și în natură. Cert este însă că, odată cu introducerea antibioticelor în terapie, fenomenul rezistenței s-a intensificat mult și a devenit tot mai complex.

Bacteriile se înmulțesc prin diviziune, fiecare transformându-se în altele două. Viteza cu care o fac este una extrem de mare. La fiecare douăzeci de minute ia naștere o nouă generație. Să luăm de pildă un stafilococ, o bacterie cu formă sferică și cu un diametru de doar un micron (o miime dintr-un milimetru). Dacă am face un șirag din toate bacteriile rezultate din acel stafilococ în doar 24 de ore (4,72×10²¹), am depăși distanța dintre Pământ și Lună. O mică paranteză: În această serie de articole nu ne referim la bacteriile care produc tuberculoza, o categorie specială de bacterii, care au un ritm mai lent de reproducere (o generație la 20 de ore), ceea ce influențează atât diagnosticul în laborator (durează opt săptămâni și nu doar două zile, ca în cazul celorlalte), cât și durata terapiei, mult mai lungă, ajungând și la 2 ani.

Cel puțin o bacterie dintr-un milion suferă la un moment dat, pe când se multiplică, niște mutații spontane. Acele mutații le conferă, printre altele, și rezistența la antibiotice. Un fenomen întâlnit și în natură. Sub presiunea antibioticelor însă, apar mult mai multe mutante. Iar dacă terapia se prelungește la infinit și încă și cu doze nepotrivite, care conferă timp replierii adversarului, în loc să fie ucise rapid cele sensibile, lăsând sistemul imunitar să le țină în șah pe celelalte, se acordă timp celor „selectate” să se multiplice nestingherite (nemaiavând concurență). Sistemul nostru de apărare nu se lasă total pe seama antibioticelor, ci știe să lupte și singur cu dușmanii. A făcut-o dintotdeauna. Doar când aceștia sunt prea numeroși și foarte agresivi, este posibil ca apărarea imunitară să nu mai facă față.

Am asistat, în urmă cu câțiva ani, la o conferință despre igienă și boli transmisibile. Cineva din partea organizației „Medicina fără frontiere” a prezentat un referat despre condițiile igienice „de neimaginat” pentru noi, occidentalii, în care decurg intervențiile chirurgicale în unele țări africane. În corturi ridicate la repezeală, cu aparatură sterilizată prin metode îndoielnice și pe alocuri cu găini sau alte viețuitoare patrulând prin jurul mesei de operație improvizate. Ce-i drept, rata infectării plăgilor operatorii era una ridicată, dar nu atât de ridicată pe cât ne-am fi așteptat noi, cărora fără aer, instrumentar și câmpuri operatorii complet sterile ne-ar fi imposibil să scăpăm de infecții. Se pare că sistemul imunitar înnăscut al africanilor ar fi de trei ori mai activ și mai rapid decât cel al europenilor. Între timp au fost bombardate și țările lumii a treia cu antibiotice, iar populațiile acestora și-au dezvoltat și ele propria floră multirezistentă.

Înainte de administrarea antibioticelor se obișnuiește să se testeze sensibilitatea (sau rezistența) bacteriilor în laborator. În funcție de (in)eficacitatea medicamentelor, pe placa de cultură, bacteriilor le va fi inhibată sau nu creșterea. Înseamnă asta că ne putem baza 100% pe rezultatele din vitro, adică din afara corpului? Putem administra fără dubii un medicament la care bacteriile s-au dovedit a fi sensibile și e musai să evităm unul la care ni s-a indicat rezistență? Răspunsul este „Nu neapărat”. Ceea ce se petrece in vitro este doar un indiciu, care-și găsește aplicabilitate in vivo (pe viu) doar în conformitate cu regula 90-60. Asta vrea să spună că un antibiotic testat a fi eficace în laborator își va dovedi eficacitatea în practică doar în 90% din cazuri. Dar și unul care in laborator se dovedește a fi ineficient poate vindeca totuși boala respectivă în 60% din cazuri. Nu în ultimul rând, datorită susținerii care vine din partea sistemului imunitar (cu condiția ca acesta să fie unul competent, se înțelege).

Care a fost riposta noastră la apariția penicilinazelor? Am dezvoltat, firește, alte antibiotice, rezistente la penicilinazele produse de bacterii. Rezultatul? Bacteriile au dezvoltat pe rând și alte mecanisme de apărare, în funcție de ținta pe care o aveau antibioticele respective. Fie și-au întărit pereții celulari, făcându-i impermeabili pentru moleculele drogurilor, fie și-au modificat structura proteinelor pe care drogurile urmau să acționeze, fie s-au înarmat cu pompe de eflux care evacuează pur și simplu medicamentele din celula bacteriană, fie degradează structura chimică a antibioticelor, făcându-le inofensive. Și, ca și când toate acestea nu ar fi fost de ajuns, au înglobat toate acele informații în elemente genetice mobile, un fel de rucsac pe care și-l transmit nu numai pe verticală, din generație în generație, ci și pe orizontală, ba chiar și de la o specie la alta.

În ultimele decenii și-au făcut apariția, obligate de împrejurări, tot mai multe bacterii care stăpânesc nu doar unul, ci multiple mecanisme de rezistență la antibiotice. Prima bacterie multirezistentă a fost temutul stafilococ auriu, detectat prin anii 1960. L-am botezat MRSA. Rând pe rând el a învățat să se apere împotriva mai multor clase de antibiotice, nu doar împotriva penicilinelor, devenind un adversar de temut nu numai în spitale, ci și în comunitate sau printre crescătorii și îngrijitorii de animale. După MRSA au urmat nenumărate alte bacterii care-și dezvoltau strategii de apărare la doar câțiva ani de la introducerea pe piață a noilor medicamente produse special pentru a le învinge. Firmele farmaceutice de-abia mai țineau pasul cu ritmul alert în care bacteriile treceau la contraatac.

Producerea de noi antibiotice nu este deloc ușoară și nici ieftină. Se pleacă de la un arsenal de câteva sute de substanțe, dintre care, în cel mai optimist scenariu, pot rămâne între două și cinci dezvoltabile în 10 până la 15 ani. Iar costurile sunt pe măsură: câteva sute de milioane de euro pentru un singur preparat. Și toate astea pentru ce? Pentru ca bacteriile vizate să devină rezistente în puțini ani de la introducerea terapiei! Un proces nerentabil, fără îndoială. Motiv pentru care mulți dintre giganții farmaceutici s-au retras din afacerea antibioticelor. „Scăderea investițiilor private și lipsa de inovație în dezvoltarea de noi antibiotice subminează eforturile de combatere a infecțiilor rezistente la medicamente”, spunea OMS în ianuarie 2020. Dintre cele aflate în fabricație, nu ni se dau mari speranțe în ce privește beneficiile în plus față de posibilitățile existente. Foarte puține dintre acestea vizează cele mai critice bacterii rezistente (bacteriile gram-negative).

Și, ceea ce le reușește bacteriilor patogene, le reușește, bineînțeles, și celor „normale”, care aparțin microbiomului uman (cele care supraviețuiesc atacului antibioticelor, se înțelege). „Dar acesta este un lucru bun”, veți spune. În felul acesta flora microbiană proprie nu va mai putea fi atacată de droguri. E bine și nu prea. Fiindcă acea floră microbiană e bună doar acolo unde trebuie să fie și atât timp cât rămâne pe loc. Adică pe piele, mucoase, în intestin, în vagin etc. Dacă ajunge, din întâmplare, altundeva, să spunem pe o rană sau în locuri din organism altminteri sterile, atunci ele trebuie combătute, ca oricare alt patogen. O infecție de căi urinare cauzată de un colibacil din intestin se cere tratată. Și nu-i totuna să te lupți cu un colibacil sensibil la antibiotice sau cu unul cu experiență în dobândirea de rezistențe multiple.

Vă mai amintiți de Sir Arbuthnot Lane, chirurgul familiei regale britanice, care a dezvoltat teoria „toxemiei intestinale”, rezecând colonul și lăsându-și pacienții fără intestinul gros, din teama nejustificată față de bacteriile recent descoperite și care făceau parte din flora intestinală normală? Ei bine, astăzi se recurge la extirparea colonului din teama justificată de bacterii periculoase, producătoare de toxine letale și pe care lipsa noastră de chibzuință le-a ajutat să se dezvolte acolo. Este vorba de Clostridium difficile, cauzatorul uneia dintre cele mai temute (și mai frecvente) infecții nosocomiale: colita post-antibiotică.

Se spune că cel mai deștept cedează. Ei bine, s-a constatat că și cele mai rezistente dintre bacterii, dacă sunt lăsate în pace o perioadă și nu sunt supuse unui bombardament permanent cu antibiotice, renunță cu timpul la anumite rezistențe. O fac pentru a-și economisi energia, fiindcă dezvoltarea unor astfel de mecanisme le costă mult „fitness”. În multe țări s-a trecut la așa numitul antimicrobial stewardship, care-și propune folosirea responsabilă a acestor arme prețioase pentru a evita o și mai mare catastrofă decât cea actuală. În UE, țări precum România sau Grecia dețin un loc fruntaș în clasamentul rezistențelor microbiene. Dacă în restul Europei proporția medie a MRSA era în 2017 de 16,9%, în România proporția – oficială – era cea mai mare din UE: 44%. (Asta în condițiile în care țări precum Norvegia rata era de doar 1%). Și mai rău stăm la capitolul germeni gram-negativi, precum Klebsiella, unde procentele rezistențelor multiple în România anului 2019 erau de peste 50%, în timp ce media europeană este de 15%. În ambele cazuri vorbim doar de infecțiile invazive (severe) provocate de acei germeni.

Conform calculelor, aproximativ 670.000 de persoane din UE se îmbolnăvesc în fiecare an de infecții cauzate de agenți patogeni rezistenți la antibiotice și aproximativ 33.000 de persoane mor în fiecare an din cauza acestora. Există deja bacterii care nu mai răspund la niciun agent antimicrobian. Nici măcar la vechile otrăvuri precum colistina, la care se renunțase de mult din cauza efectelor secundare nefavorabile și au fost scoase de la naftalină din disperare și din lipsă de altceva. Până și la colistină au început să apară rezistențe.

Oare care ar fi strategia cea mai potrivită scenariului sumbru care ne așteaptă? Dezvoltarea de noi antibiotice – care după cum am văzut nu este o treabă tocmai ușoară și nici nu oferă beneficii pe termen lung –, sau folosirea cumpătată și rezonabilă a celor existente? Bombardamentul inutil sau armistițiul? Oricum, ne-am decimat o bună parte din flora microbiană proprie și avem de luptat cu consecințele, cu așa numitele „molime moderne” sau „boli ale civilizației”. Care sunt acestea o să aflăm în episodul următor.

Celelalte articole le puteți găsi aici:

• Plagiatorii naturii: O minune născută din neglijență
• Plagiatorii naturii: Atacul (II)
• Plagiatorii naturii. Ce-și face omul cu mâna lui… (III)